À l’Université Tufts de Medford, dans le Massachusetts, des chercheurs ont chargé un minuscule modèle 3D du cerveau humain dans une coque en plastique reposant sur une plate-forme à ressort. À l’intérieur de ce crâne en polymère, la boule de tissu cérébral vivant en forme de beignet flottait dans un bain chaud et salé, ses neurones se chuchotant dans l’obscurité. Puis un piston a frappé la plate-forme, la fouettant d’avant en arrière et faisant osciller le mini-cerveau.
Quelques jours plus tard, alors que l’équipe évaluait les dégâts, les résultats étaient sombres. Certains tissus semblables au cerveau humain abritaient une infection latente par un virus de l’herpès, le type qui provoque les boutons de fièvre. Et l’impact du piston – destiné à imiter une commotion cérébrale – avait réveillé ce virus. Dans ces tissus, les chercheurs ont découvert beaucoup d’inflammation, des plaques nouvellement formées de protéines amyloïdes collantes et tout autour d’eux des neurones mourants – les marques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Pendant ce temps, les tissus cérébraux sans infection se sont rétablis de la commotion cérébrale avec juste un peu d’inflammation persistante.
Des décennies de données épidémiologiques ont montré que les infections par le virus de l’herpès simplex de type 1, ou HSV-1, peuvent augmenter le risque de maladie d’Alzheimer chez certaines personnes. Il en va de même pour les antécédents de traumatisme crânien. Le nouvelle recherchepublié mardi dans Science Signaling, est le premier à relier les points entre eux et ajoute aux preuves croissantes que cette forme de démence la plus courante peut être causée par un microbe quotidien.
« C’est un travail super passionnant », a déclaré Elaine Lim, professeure adjointe à la faculté de médecine UMass Chan, qui étudie le rôle de la génétique et de l’environnement dans la maladie d’Alzheimer et n’a pas participé à l’étude. « Le groupe a découvert que les traumatismes crâniens sont l’un des moyens de provoquer une inflammation pouvant entraîner la réactivation du HSV-1, et cela a de nombreuses implications. »
Les résultats suggèrent que les athlètes, le personnel militaire et d’autres personnes souffrant de commotions cérébrales pourraient déclencher la réanimation d’infections latentes dans le cerveau pouvant conduire à la maladie d’Alzheimer plus tard dans la vie. Il reste encore du travail à faire, mais le mécanisme proposé suggère l’utilisation de médicaments antiviraux comme traitement préventif précoce potentiel. « L’idée est que si vous souffrez de ce type de blessure, cela peut réactiver le HSV-1, qui est présent chez la plupart des gens, qu’ils le sachent ou non », a déclaré Dana Cairns, biologiste des cellules souches à Tufts qui a dirigé les travaux.
On estime que plus de 80 % des adultes de plus de 60 ans ont été infectés par le HSV-1 à un moment de leur vie. C’est un virus qui ne disparaît jamais vraiment, même une fois que le système immunitaire est activé et que les boutons de fièvre ont disparu. Au lieu de cela, le HSV-1 devient silencieux, s’enfouissant dans les neurones et laissant derrière lui des copies de son génome susceptibles de relancer les infections lorsque le système immunitaire est affaibli.
« Le HSV-1 est très répandu, généralement sous forme latente (dormante), dans les cerveaux humains âgés, et chez les personnes porteuses d’un facteur génétique spécifique, APOE4, il confère un risque élevé de maladie d’Alzheimer », a déclaré Ruth Itzhaki, professeure invitée à l’Institut. L’Université d’Oxford et co-auteur de l’article, a déclaré à STAT dans un e-mail.
En 1991, Itzhaki a découvert le HSV-1 dans le cerveau de personnes âgées décédées de la maladie d’Alzheimer – première indication que des agents infectieux pourraient jouer un rôle dans la maladie. Bien qu’elle et quelques autres chercheurs poursuivent depuis longtemps une « théorie microbienne » de la maladie d’Alzheimer, leurs travaux ont été mis de côté pendant des décennies par les bailleurs de fonds et les éditeurs de revues.
En conséquence, le domaine s’est historiquement concentré sur les plaques amyloïdes qui s’accumulent entre les neurones et les enchevêtrements tau qui se propagent à l’intérieur des neurones en tant que principal moteur de la maladie. L’élimination de ces plaques est la stratégie derrière des médicaments récemment approuvés mais controversés comme Aduhelm, Leqembi et Kisunla.
Cela commence à changer, avec l’Institut national sur le vieillissement et l’Infectious Diseases Society of America qui ont invité les scientifiques à demander un financement pour étudier le rôle des agents pathogènes dans la maladie d’Alzheimer ces dernières années. Cairn et Lim font partie d’un groupe de jeunes chercheurs qui utilisent de nouveaux outils tels que les boules cérébrales 3D pour approfondir les idées d’Itzhaki.
« Le domaine s’est vraiment accéléré grâce aux technologies organoïdes cérébrales qui ont commencé à exploser il y a environ 10 ans », a déclaré Lim, qui a commencé à travailler avec des mini-cerveaux cultivés en laboratoire en tant que postdoctorant dans le laboratoire de la Harvard Medical School du pionnier de la génétique George. Église. «Ils ont beaucoup contribué à la possibilité de tester les effets moléculaires des virus dans le cerveau.»
Le modèle en forme de beignet – soutenu par un échafaudage en éponge de protéines de soie – utilisé par l’équipe Tufts a été développé pour la première fois en 2014, dans le laboratoire de David Kaplan, auteur principal de l’article. En 2020, Cairn et ses collègues ont montré que s’ils infectaient le tissu cérébral humain avec le HSV-1 en laboratoire, ils développaient des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, notamment des amas de bêta-amyloïde. Deux ans plus tard, avec Itzhaki, Cairn a découvert qu’une version latente du virus pourrait être réveillé par un autre virus – celui qui provoque la varicelle et le zona.
Le virus varicelle-zona, ou VZV, comme on l’appelle, est associé à des risques élevés de développer une démence et des études ont montré que ces risques peuvent être réduits en se faisant vacciner contre le zona. Le travail de réflexion a suggéré une explication de la façon dont cela s’est produit ; Le VZV crée une tempête d’inflammation qui réactive le HSV-1, ce qui relance le processus de formation de plaques et de neurodégénérescence.
Les derniers travaux montrent qu’un traumatisme crânien peut créer le même type d’étincelle inflammatoire.
Li-Huei Tsai, chercheur pionnier sur la maladie d’Alzheimer au Massachusetts Institute of Technology, a noté que le modèle en forme de beignet utilisé par l’équipe Tufts est différent d’un modèle organoïde traditionnel dans lequel les cellules souches neurales flottantes se différencient et s’auto-organisent en tissus 3D. structures qui imitent certains aspects du cerveau. Pourtant, les résultats montrent de manière convaincante que les impacts physiques sur les tissus semblables au cerveau pourraient réactiver le HSV-1 latent et exacerber les caractéristiques liées à la maladie d’Alzheimer. « Ce sont des découvertes intéressantes », a-t-elle déclaré dans un courriel. « Cependant, davantage de validations sont nécessaires, comme l’utilisation de modèles animaux. »
Lim, dont la propre équipe a également découvert qu’une infection aiguë par le HSV-1 conduit à la pathologie d’Alzheimer dans les organoïdes cérébraux ainsi que de profonds changements dans l’expression des gènes associés à la maladie, a déclaré que les derniers travaux répondent à l’une des plus grandes critiques de la théorie microbienne de la maladie d’Alzheimer : l’omniprésence du HSV-1. La maladie d’Alzheimer ne touche qu’environ 10 % de la population. Si le HSV-1 en était la cause, pourquoi y a-t-il tant de personnes dépositaires du virus mais ne développant pas la maladie ?
« Cela a été une chose difficile à concilier pour le terrain », a déclaré Lim. « Cet article montre que de multiples agressions conduisant à une inflammation du cerveau peuvent réactiver les virus de l’herpès latents, démontrant ainsi un mécanisme déclenchant une démence de type Alzheimer. »
Pour Lim et Cairns, qui ont admiré Itzhaki et sa persévérance face à des décennies d’hostilité de la part de l’établissement de recherche sur la maladie d’Alzheimer, il est gratifiant de voir les informations générées par les modèles de mini-cerveau commencer à changer les perceptions sur la possibilité que des des virus comme HSV-1 pourraient provoquer des maladies neurodégénératives.
« Quand elle présentait beaucoup de ces idées dans les années 90, elle était traitée comme une hérétique », a déclaré Cairns. « Les virus ont toujours été liés au cancer, et c’est une chose plutôt acceptée, mais cette idée selon laquelle ils peuvent réellement avoir un impact sur les résultats neurologiques, je pense, prend vraiment beaucoup de poids en ce moment. »
