Résumé: Le gène neuropilin2 régule la migration des neurones inhibiteurs et les connexions des neurones excitateurs, essentiels à une activité cérébrale équilibrée. Une étude a révélé que la suppression de la neuropiline2 perturbe les circuits inhibiteurs, conduisant à des comportements de type autistique et à un risque plus élevé de crises.
Les chercheurs ont démontré comment les perturbations dans la migration des neurones inhibiteurs créent des déséquilibres liant les troubles du spectre autistique (TSA) et l’épilepsie. Ces résultats ouvrent la voie au développement de traitements ciblés pour traiter ces affections concomitantes.
Faits clés
- Le rôle de Neuropilin2 : Ce gène régule la migration des neurones inhibiteurs et l’équilibre synaptique, affectant le risque d’autisme et d’épilepsie.
- Déséquilibre des circuits : La suppression de la neuropiline2 perturbe les circuits inhibiteurs, conduisant à des comportements et des convulsions concomitants de type autistique.
- Potentiel thérapeutique : Cibler les premières phases de développement neuronal pourrait prévenir ou atténuer ces conditions.
Source: DUC
Le gène neuropiline2 code pour un récepteur impliqué dans les interactions cellule-cellule du cerveau et joue un rôle clé dans la régulation du développement des circuits neuronaux.
Neuropiline2 contrôle la migration des neurones inhibiteurs ainsi que la formation et le maintien des connexions synaptiques dans les neurones excitateurs – deux éléments cruciaux de l’activité cérébrale.
Une étude menée par le neuroscientifique Viji Santhakumar de l’Université de Californie à Riverside et ses collaborateurs de l’Université Rutgers de Newark, dans le New Jersey, offre désormais un aperçu de la manière dont ce gène contribue au développement de changements de comportement associés aux troubles du spectre autistique et à l’épilepsie.
L’étude, publiée dans Psychiatrie Moléculaire Natureoffre une voie pour de futurs traitements visant à atténuer certains symptômes difficiles de ces affections fréquemment concomitantes.
Des recherches antérieures ont établi un lien entre des mutations dans neuropiline2 à des troubles neurologiques comme l’autisme et l’épilepsie, mais les mécanismes impliqués restent largement flous.
Dans la présente étude, Santhakumar et ses collaborateurs ont créé un modèle de souris « knock-out sélectif des neurones inhibiteurs » pour examiner les conséquences de la suppression du neuropiline2 gène.
Ils ont constaté l’absence de neuropiline2 altère la migration des neurones inhibiteurs, perturbant l’équilibre délicat entre les signaux excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau.
« Ce déséquilibre conduit à des comportements de type autistique et à un risque accru de convulsions », a déclaré Santhakumar, chercheur principal de l’étude et professeur de biologie moléculaire, cellulaire et systémique.
« Les résultats de notre étude mettent en évidence comment un seul gène peut influencer à la fois les systèmes excitateur et inhibiteur du cerveau. Nous montrons que la perturbation du développement des circuits inhibiteurs est suffisante pour provoquer la coapparition de comportements liés à l’autisme et à l’épilepsie.
« En comprenant mieux comment neuropiline2 travaille à la formation des circuits cérébraux, nous pourrons peut-être développer des thérapies plus ciblées pour différentes caractéristiques de ces troubles.
Un aspect unique de la recherche est l’accent mis sur la migration des neurones inhibiteurs, un processus dans lequel neuropiline2 joue un rôle crucial. En supprimant sélectivement neuropiline2 au cours d’une fenêtre de développement clé, les chercheurs ont découvert des déficiences dans la régulation inhibitrice du circuit, ce qui a entraîné des déficits en termes de flexibilité comportementale, d’interactions sociales et un risque accru de convulsions.
Les résultats de l’étude suggèrent que cibler des phases spécifiques du développement neuronal pourrait ouvrir de nouvelles portes à des interventions thérapeutiques, empêchant potentiellement l’apparition de ces troubles s’ils sont détectés tôt.
« En isolant le rôle de la formation de circuits inhibiteurs, nous pourrons peut-être développer des stratégies thérapeutiques susceptibles d’améliorer les résultats pour les personnes autistes, en particulier celles qui souffrent de convulsions », a déclaré Santhakumar.
Santhakumar est arrivée à l’UCR en 2018 de l’Université Rutgers pour élargir sa vision de recherche visant à développer une compréhension à plusieurs niveaux du fonctionnement des circuits cérébraux dans la santé et la maladie et à découvrir les processus biologiques contribuant aux troubles du développement cérébral.
L’étude collaborative actuelle a utilisé des techniques de pointe dans les évaluations comportementales et physiologiques. La recherche de l’équipe a été financée par le Rutgers Brain Health Institute et le New Jersey Council for Autism Spectrum Disorders.
« Cette étude constitue un pas en avant dans la compréhension des fondements génétiques et des circuits de l’autisme et de l’épilepsie », a déclaré Santhakumar.
« Il est crucial que nous continuions à explorer les mécanismes précis qui régissent le développement et le maintien des circuits, car ces connaissances pourraient à terme nous aider à développer de nouvelles interventions pour une gamme de troubles du développement, de l’autisme au trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité et à la schizophrénie. »
Santhakumar a été rejoint dans l’étude par Deepak Subramanian, Andrew Huang et Samiksha Komatireddy de l’UCR ; et Carol Eisenberg, Jiyeon Baek, Haniya Naveed, Michael W. Shiflett et Tracy S. Tran de l’Université Rutgers. Subramanian et Eisenberg ont contribué à parts égales à la recherche.
Le titre de l’article est « La dérégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement du circuit hippocampique et augmente le risque de comportements et de convulsions liés à l’autisme. »
À propos de cette actualité de la recherche en génétique et autisme
Auteur: Iqbal Pittalwala
Source: DUC
Contact: Iqbal Pittalwala – UCR
Image: L’image est créditée à Neuroscience News
Recherche originale : Accès libre.
« La dérégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement du circuit hippocampique et augmente le risque de comportements et de convulsions liés à l’autisme» par Viji Santhakumar et al. Psychiatrie Moléculaire
Abstrait
La dérégulation de l’expression de la neuropiline-2 dans les neurones inhibiteurs altère le développement du circuit hippocampique et augmente le risque de comportements et de convulsions liés à l’autisme
La dérégulation du développement, de la migration et de la fonction des interneurones, collectivement appelées interneuronopathies, a été proposée comme mécanisme commun aux troubles du spectre autistique (TSA) et à l’épilepsie infantile.
La neuropiline-2 (Nrp2), un gène candidat pour les TSA, est un régulateur essentiel de la migration des interneurones de l’éminence ganglionnaire médiane (MGE) vers le pallium, y compris l’hippocampe.
Bien que des études cliniques aient identifié des polymorphismes Nrp2 chez les patients atteints de TSA, la question de savoir si une dérégulation sélective de la migration des interneurones dépendant de Nrp2 contribue à la pathogenèse des TSA et augmente le risque de convulsions n’a pas été évaluée.
Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le manque de Nrp2 dans les précurseurs des interneurones dérivés du MGE perturbe l’équilibre excitation/inhibition dans les circuits hippocampiques, prédisposant ainsi le réseau aux convulsions et aux modèles comportementaux associés aux TSA.
La suppression embryonnaire de Nrp2 au cours de la période de développement pour la migration des précurseurs d’interneurones dérivés de MGE (iCKO) a réduit de manière significative la parvalbumine, le neuropeptide Y et les neurones positifs à la somatostatine dans l’hippocampe CA1.
Par conséquent, par rapport aux témoins, la fréquence des courants synaptiques inhibiteurs dans les cellules pyramidales CA1 a été réduite tandis que la fréquence des courants synaptiques excitateurs a été augmentée chez les souris iCKO.
Bien que les propriétés membranaires passives et actives des cellules pyramidales CA1 soient inchangées, les souris iCKO ont montré une susceptibilité accrue aux crises provoquées chimiquement.
De plus, les souris iCKO présentaient des déficits comportementaux sélectifs en termes de préférence pour la nouveauté sociale et d’apprentissage axé sur un objectif, ce qui correspond au phénotype de type TSA.
Ensemble, nos résultats montrent que la perturbation de la régulation développementale Nrp2 de l’établissement du circuit interneurone produit des comportements de type TSA et un risque accru d’épilepsie.
Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’une interneuronopathie développementale de comorbidité de l’épilepsie TSA.
