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Les cellules hépatiques tentent de s’arrêter comme mécanisme de défense contre le cancer, mais cette stratégie n’est pas particulièrement efficace.
Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont fourni de nouvelles informations sur le développement du cancer du foie, une maladie qui se classe au sixième rang des cancers les plus fréquemment diagnostiqués et à la quatrième cause de décès liés au cancer dans le monde.
Leur étude, publiée dans Naturemet en évidence une relation complexe entre le métabolisme cellulaire et ADN dommages qui alimentent la progression de la stéatose hépatique vers le cancer du foie. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies pour prévenir et traiter le cancer du foie tout en approfondissant notre compréhension de la façon dont le cancer se développe et de l’impact du régime alimentaire sur l’ADN.
Au cours des 20 dernières années, les cas de carcinome hépatocellulaire (CHC), le type de cancer du foie le plus répandu, ont augmenté de 25 à 30 %. Un facteur important de cette augmentation est la prévalence croissante de la stéatose hépatique, qui touche désormais 25 % des adultes aux États-Unis. Environ 20 % des personnes atteintes de stéatose hépatique développent une forme plus grave appelée stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), qui augmente considérablement le risque de CHC. Malgré cela, les mécanismes qui conduisent à la progression du MASH vers le cancer du foie restent mal compris.
« Passer de la stéatose hépatique au MASH puis au cancer du foie est un scénario très courant, et les conséquences peuvent être mortelles », a déclaré Michael Karin, Ph.D., professeur émérite au département de pharmacologie de la faculté de médecine de l’UC San Diego. « Lorsque vous souffrez de MASH, soit vous finissez par détruire votre foie et vous avez alors besoin d’un nouveau foie, soit vous évoluez vers un cancer du foie souvent mortel, mais nous ne comprenons toujours pas ce qui se passe au niveau subcellulaire au cours de ce processus. »
Dommages à l’ADN et sénescence cellulaire dans le développement du cancer du foie
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de modèles de souris, d’échantillons de tissus humains et de bases de données pour démontrer que les régimes induisant le MASH, riches en graisses et en sucre, provoquent des dommages à l’ADN des cellules hépatiques qui les amènent à la sénescence, un état dans lequel les cellules sont toujours vivant et métaboliquement actif mais ne peut plus se diviser.
La sénescence est une réponse normale à divers facteurs de stress cellulaires. Dans un monde parfait, la sénescence donne au corps le temps de réparer les dommages ou d’éliminer les cellules endommagées avant qu’elles ne puissent proliférer plus largement et devenir cancéreuses.
Cependant, comme les chercheurs l’ont découvert, ce n’est pas ce qui se produit dans les cellules hépatiques, également appelées hépatocytes. Dans les hépatocytes, certaines cellules endommagées survivent à ce processus.
Ces cellules sont, selon Karin, « comme des bombes à retardement qui pourraient recommencer à proliférer à tout moment et finalement devenir cancéreuses ».
« Des analyses génomiques complètes de l’ADN tumoral indiquent qu’elles proviennent de cellules hépatiques endommagées par MASH, soulignant un lien direct entre les dommages à l’ADN induits par l’alimentation et le développement du cancer », a ajouté le co-auteur de l’étude Ludmil Alexandrov, Ph.D., professeur agrégé. de médecine cellulaire et moléculaire et de bio-ingénierie à l’UC San Diego et membre du Moores Cancer Center de l’UC San Diego.
Approches thérapeutiques potentielles et connaissances sur le vieillissement
Les résultats suggèrent que le développement de nouveaux médicaments pour prévenir ou inverser les dommages à l’ADN pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse pour prévenir le cancer du foie, en particulier chez les personnes atteintes de MASH.
« Il existe quelques possibilités quant à la façon dont cela pourrait être exploité dans un futur traitement, mais il faudra plus de temps et de recherches pour explorer ces idées », a déclaré Karin. « Une hypothèse est qu’un régime riche en graisses pourrait entraîner un déséquilibre dans les matières premières que nos cellules utilisent pour construire et réparer l’ADN, et que nous pourrions utiliser des médicaments ou des produits nutrichimiques pour corriger ces déséquilibres. Une autre idée consiste à développer de nouveaux antioxydants, beaucoup plus efficaces et spécifiques que ceux dont nous disposons actuellement, et leur utilisation pourrait aider à bloquer ou inverser le stress cellulaire qui cause en premier lieu des dommages à l’ADN.
En plus d’ouvrir ces nouvelles voies de traitement du cancer du foie, l’étude offre également de nouvelles perspectives sur la relation entre le vieillissement et le cancer.
« Nous savons que le vieillissement augmente le risque de pratiquement tous les cancers et que le vieillissement est associé à la sénescence cellulaire, mais cela introduit un paradoxe puisque la sénescence est censée protéger contre le cancer », a déclaré Karin. « Cette étude aide à révéler la biologie moléculaire sous-jacente qui permet aux cellules de réintégrer le cycle cellulaire après avoir subi une sénescence, et nous pensons que des mécanismes similaires pourraient agir dans un large éventail de cancers. »
Les résultats aident également à quantifier directement les effets néfastes d’une mauvaise alimentation sur le métabolisme cellulaire, ce qui, selon Karin, pourrait être utilisé pour orienter les messages de santé publique liés à la stéatose hépatique.
« Une mauvaise alimentation, basée sur la restauration rapide, peut être aussi dangereuse que la cigarette à long terme », a déclaré Karin. « Les gens doivent comprendre qu’une mauvaise alimentation fait bien plus que simplement altérer l’apparence esthétique d’une personne. Ils peuvent changer fondamentalement le fonctionnement de nos cellules, jusqu’à leur ADN.
Référence : « FBP1 contrôle l’évolution du cancer du foie à partir d’hépatocytes MASH sénescents » par Li Gu, Yahui Zhu, Shuvro P. Nandi, Maiya Lee, Kosuke Watari, Breanna Bareng, Masafumi Ohira, Yuxiao Liu, Sadatsugu Sakane, Rodrigo Carlessi, Consuelo Sauceda, Debanjan Dhar, Souradipta Ganguly, Mojgan Hosseini, Marcos G. Teneche, Peter D. Adams, David J. Gonzalez, Tatiana Kisseleva, The Liver Cancer Collaborative, Janina EE Tirnitz-Parker, M. Celeste Simon, Ludmil B. Alexandrov et Michael Karin, 32 décembre 2024, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-024-08317-9
Les co-auteurs de l’étude comprennent Li Gu, Yahui Zhu, Shuvro Nandi, Maiya Lee, Kosuke Watari, Breanna Bareng, Masafumi Ohira, Yuxiao Liu, Sadatsugu Sakane, Debanjan Dhar, Souradipta Ganguly, Mojgan Hosseini, Tatiana Kisseleva et Ludmil Alexandrov à l’UC. École de médecine de San Diego (Alexandrov est également professeur à la Jacobs School of Engineering de l’UC San Diego), Rodrigo Carlessi, The Liver Cancer Collaborative et Janina Tirnitz-Parker du Curtin Health Innovation Research Institute, Consuelo Sauceda et David Gonzalez de la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences de l’UC San Diego, Marcos Teneche et Peter Adams de Sanford Burnham Prebys et M. Celeste Simon à l’Institut de recherche sur le cancer de la famille Abramson. Après avoir terminé leur formation à l’UC San Diego, Li Gu et Yahui Zhu ont terminé l’une des expériences clés dans leur laboratoire de l’hôpital de Chine occidentale à Chengdu, en RPC.
Cette étude a été financée en partie par le Instituts nationaux de la santé (subventions R01DK120714, R01DK133448, R01CA234128, R01CA281784, P01CA281819, R01DK133448, R35CA220483, DK099205, (R01ES030993, R01ES032547, R01CA269919).
